簡易流行病學與生物統計學
一三六、神經、內分泌與免疫系統
作者：吳聰賢醫師
民國91年7月19日（星期五），參加彰基全院性專題演講，由慈濟大林醫院內科部、醫研部主任賴寧生醫師主講「An Interaction Between Neural, Endocrine and Immune system-From
Basic to Clinical（從基礎到臨床醫學探討神經、內分泌及免疫系統的互相調節關係）」。
賴寧生醫師陽明醫科畢業，陽明醫學博士（M.D.）、哲學博士（Ph.D.），現任慈濟醫學院副教授、嘉義大學理工學院副教授、中正大學分子生物研究所副教授，也在嘉義榮民醫院從事臨床醫療工作。
下視丘或視丘下部（hypothalmus）、腦下垂體（hypophysis or pituitary gland or pituitary body）與各內分泌腺體，如卵巢（ovary）、睪丸（testis）、腎上腺（adrenal gland）、甲狀腺（thyroid gland）等腺體組成一軸線，層層調控，也互相回饋反制，這是基本醫學知識，我們可以知道神經系統與內分泌系統互有關係，合稱神經內分泌系統（neuro-endocrine system），雙向性彼此調控。
臨床醫學上，賴教授提出自己三個案例，其中一位27歲女性，年輕時罹患全身性紅斑性狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE），後來演變月經停止（amenorrhea）、卵巢萎縮衰竭（ovary failure）。第二個案例，中年女性，曾患紫斑症（idiopathic
thrombocytopenic purpura，自發性、特發性、原發性血小板過少性紫斑），接著患硬皮症（scleroderma），後來又罹患卵巢萎縮。最後一個案例，年輕女性，罹患癲癇（epilepsy），後來併發類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis）和卵巢萎縮。
以上三個案例，紅斑性狼瘡、紫斑症、硬皮症、類風濕性關節炎都是自體免疫疾病（autoimmnue diseases），顯示神經、內分泌、免疫系統三合一，彼此互相影響。近20年來，臨床病例讓學者把目光注視於此。最近，發現不少細胞內重要分子，如轉移RNA（transfer RNA or t RNA）、拓樸異構脢（topoisomerase）是自體抗體攻擊的目標－自體抗原（autoantigen）。
A、轉移RNA（transfer
RNA or t RNA） 存在於細胞質中。蛋白質由20種氨基酸構成，每種氨基酸有專一性的轉移RNA相對應，故至少有20種轉移RNA。進行蛋白質合成時，許多各類轉移RNA攜帶專一的氨基酸到核糖體（ribosome），然後一個個氨基酸串聯成蛋白質。當轉移RNA是自體抗原，被無情摧殘，還能合成結構性蛋白質（structural protein，例如細胞膜）或機能性蛋白質（functional protein，例如酵素）嗎？除了自體免疫疾病，還會併發何種神經內分泌疾病？或全身各器官疾病？
B、拓樸異構脢（topoisomerase，希臘文topos，英文place，中文局部或部位；希臘文isos，英文equal，中文相同的；希臘文meros，英文part，中文部分；英文isomer，中文同質異構物）過去有人命名為DNA relaxing enzyme、nicking closing enzyme、untwisting enzyme或swivelase。舊的名稱可約略猜出其功能，「拓樸」是音譯，失去其原義。DNA複製時，雙股打開，每一股重新複製另一對稱股，為避免DNA過度扭轉（超螺旋性superhelicity），需此拓樸異構脢將DNA單股或雙股切割小隙裂，解套後在吻合。毛線球糾纏打結時，您是不是剪斷重接？此段太難，不易瞭解，看過即可，否則會抓狂。當拓樸異構脢變成受攻擊的目標，細胞分裂只得停擺。
另外，廣泛存在於肝臟、腎上腺、性腺細胞內的重要酵素細胞色素P450（cytochrome P450，簡稱CYP、P450），也是主要的自體抗原（autoantigen）。自體免疫疾病發生時，自體抗體攻擊自體抗原，當然引發自體免疫性肝炎（autoimmune hepatitis）、腎上腺衰竭（adrenal
insufficiency）和早發性卵巢衰竭（premature ovary failure）。先有自體抗原，再有自體抗體？還是先有自體抗體，再有自體抗原？我不知道，先有雞還是先有蛋？讓科學家去解答。
C、細胞色素P450（CYP、P450） 是一大群酵素，存在細胞質的平滑內質網上（smooth endoplasmic reticulum），負責人體的代謝反應，想要徹底瞭解它，窮一輩之力也無法搞定，不如跳海。中國環境醫學研究所分子遺傳學教授吳芳鴦老師，其發表的多篇論文有CYP1A1、CYP1A2等酵素之基因多型性脢，在吸煙、空氣污染、紫外線、電鍍廠、汞中毒等工人之解毒比較。
細胞色素P450（CYP）依據其氨基酸序列的相似性，分成14個家族（family），從CYP1、CYP2、CYP3……排到CYP14；同一家族再依據其氨基酸序列的相似性，分成數個次級家族（subfamily），如CYP1A、CYP1B、CYP1C…..往下排；同一次級家族又分成數種酵素，每一種酵素代表一個基因，例如CYP1A1、CYP1A2、CYP1A3….。有上百種細胞色素P450，代表有上百個基因。細胞色素P450對內生性激素或外來物質的代謝辦重要角色，當變成受攻擊的靶機，解毒功能與細胞代謝功能停擺，您猜想會怎樣死？
D、催乳激素（prolactin or galactin or lactogenic hormone，或稱促黃體激素luteotropic hormone or luteotropin）由腦下垂體前葉所分泌，關於神經、內分泌、免疫混合糾結的毛病，是重要的指標物質。在試管，催乳激素會促進淋巴球增生，淋巴球表面含有大量催乳激素接受體（prolactin receptor）。紅斑性狼瘡患者常見高催乳激素血症（hyperprolactinemia），高的催乳激素表示患者病情嚴重，催乳激素的拮抗劑（prolactin antagonist：bromocriptin）已被證明治療紅斑性狼瘡有效。除了狼瘡患者，高催乳激素血症也見於原發性謝格連氏病（primary Sjögren disease）、賴透氏病（Reiter’s
disease）。
E、原發性謝格連氏病（primary Sjögren disease） 謝格連（Henrick Sjögren）當代瑞典眼科學家首先描述，又名乾性角膜結合膜炎（keratoconjunctivitis
sicca），屬緩慢進行的、侵犯外分泌腺的字體免疫疾病，因自體抗體（autoantibody）和淋巴球侵潤，專攻擊淚腺（lacrimal or lachrymal glands）和唾液腺（salivary
glands），唾液腺包括耳下腺（parotid gland）、舌下腺（sublingual gland）、顎下腺（submandibulary gland），造成眼睛乾澀、口腔乾燥。
其病因不明，故又稱謝格連氏症候群（Sjögren
syndrome），為僅次於類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis），排名第二的自體免疫風濕性疾病。若只有外分泌腺體病變，沒有合併其他結締組織（connective tissue）疾病者，稱原發性謝格連氏症候群（primary Sjögren
syndrome）；如果合併腎臟、肝臟、肺臟、血管、肌肉、網狀內皮系統（reticuloendothelial system）等結締組織病變者，稱次發性謝格連氏症候群（secondary Sjögren syndrome）。
多發生於中年女性，從診斷後5-10年，原發性個案會演變成次發性個案，合併類風濕性關節炎、全身性紅斑性狼瘡、全身性硬化症、硬皮症、肌炎、血管炎、甲狀腺炎、慢性活動性肝炎、間質性肺炎、間質性腎炎。想到自己親人罹患全身性紅斑性狼瘡近三年，長期在彰基過敏免疫風濕關節科追蹤治療，科主任許吟姿醫師是我學妹，心裡不忍。
內人表姐年近五十，罹患全身性紅斑性狼瘡二十年，目前仍建在，日常生活起居沒問題，教養兩個孩子有出息，老二烏日鄉明道中學高材生，將醫學院畢業。內人吳柯碧鳳，弘光護專第八屆畢業，民國74年冬，夜裡罹患重感冒，發高燒400 C、惡寒、喉嚨痛、全身酸痛，我自行注射點滴（5%G/S500ml），打退燒針（sulpyrin），肌肉注射配尼西林（penicillin），口服阿斯匹林（aspirin）退燒藥、磺胺劑（Baktar）消炎藥、安匹西林（Ampicillin）抗生素，第二天仍高燒，第三天大腿外側出現細紅疹。
轉診彰基血液科，抽血檢查血小板（platelet）只有七萬多，正常值20萬左右，接著，直接在門診做胸骨骨髓穿刺檢查（bone marrow
aspiration），內人嚇壞了，沒有哭，青著臉說怕痛，一直不敢躺上診察床，躊躇多時，好言勸說，才接受檢查。我握著內人雙手，身體緊捱著她，穿刺過程，內人雙手和全身直顫抖。後來，以血小板過少性紫斑症（thrombocytopenic purpura）之診斷住院治療。血小板過少性紫斑症屬自體免疫疾病，體內產生自體抗體攻擊自己的血小板。至今還保留內人當時的骨髓抹片，可惜六年前整理抽屜，不小心將玻片摔破。
內人在彰基住院六天，住院頭二、三天，血小板曾降到3萬多，然後逐漸回升，出院時已有10萬左右。後來，在門診追蹤了兩年，血小板均維持正常值，沒特殊處理或藥物治療，自然痊癒。內人的病找不出原因，故稱為特發性血小板過少性紫斑症（idiopathic thrombocytopenic purpura）。到現在我仍有份自責，是不是我害了她受罪？藥物下重了？或多種藥物交互作用引發過敏性反應？我不知道。
G、賴透氏病（Reiter’s disease） 賴透（Hans Reiter），德國公共衛生學家，生於1881年，於1916年首先描述一群病人都患有多發性關節炎、非淋菌性尿道炎、及結膜炎等三種症狀，其原因不明，故稱之為賴透氏症候群（Reiter’s syndrome）。
病人常在發生胃腸道感染症，如志賀氏桿菌性痢疾（Shigellosis）、沙門氏痢疾（Salmonellosis）等，或泌尿道感染之後，如嫖妓感染淋病、梅毒等，約1-3星期內發生急性關節炎，通常侵犯膝關節、踝關節、足關節等下肢關節，有些病人薦腸關節會受侵犯，引發腰痛。如果有十年以上追蹤，有40-70%的病人會併發薦腸關節炎（sacroiliac joint arthritis）。
此類患者眼睛也會受到傷害，造成結膜炎（conjunctivitis）、虹膜炎（iritis），因此當病人抱怨眼睛症狀，例如畏光、視力模糊、眼睛紅腫疼痛時，需找眼科醫師治療。有些病人終生只有一次急性發作，大多數的病人則經歷多次之急性發作，此類病人切忌出入色情場所，注意飲食衛生，以避免急性發作。
每星期二下午2點半，均假衛生局三樓簡報室，由局長主持局務會議。民國91年7月16日，局務會議時，局長提到兩次前往中國大陸考察中草藥，翁縣長重視中草藥的基因工程，曾詢問未來展望。局長隨口問檢驗課李課長，「懂不懂基因？」接著對我提出相同問題，我回答，「我在研究所學的就是基因。」但是賴寧生教授的演講，我只聽懂一半。
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