白袍診間驚奇
三十四、抑制葡萄糖從腎小管重吸收的糖尿病口服藥Canagliflozin
作者：吳聰賢醫師
有幸成為團隊的一員，雖是鄉間一家聯合診所，因院長、副院長等老闆，有進取心，積極態度不下於年輕人，勇於嘗試新藥，也願意診所員工接受新知，所以，咱診所不時有員工教育訓練，請藥廠業務代表，具藥師身份，來專題報告，演講用藥新知。以民國107年為例，至今已辦理7個場次，都選在中午休息時間，包括：4月13日，週五，地點在中華美饌餐廳；5月25日，週五，地點亦在中華美饌餐廳；6月27日，週三，地點在和屋餐廳；７月25日，週三，地點在本診所一樓候診大廳；另外，8月17日、8月22日、9月12日，也都在本診所一樓候診大廳。以上，平均一個月有一場教育訓練；其中，8月份辦理了兩場，9月份也將辦理兩場，另一場將在9月19日舉行，週三，也在本診所一樓候診大廳。在餐廳辦理，午餐吃宴席；若在一樓候診大廳，則吃便當。
107年9月12日，週三，中午12時，邀請台灣田邊製藥股份有限公司、台田藥品股份有限公司，行銷暨市場准入部的資深產品經理許０暉專題報告，另由同公司的營業處高級專員蔡０翰陪同蒞臨，介紹該公司的新產品，「可拿糖100毫克膜衣錠」（Canaglu
tablet 100 mg），成分名Canagliflozin
hydrate
102mg。Canagliflozin的藥理作用機轉為何？它屬於SGLT抑制劑。何為SGLT？Sodium-dependent
glucose
contransporter（SGLT），中文翻譯為「鈉依賴型葡萄糖共同運輸蛋白」，為一種葡萄糖運輸蛋白，也是一種接受體，葡萄糖跟它結合後，以它為運輸載體或通道，將葡萄糖運送出細胞外，並進入血液內。Canagliflozin屬於抑制劑，阻止葡萄糖跟SGLT結合，造成葡萄糖無法進入血液，以致血糖降低，有助於血糖控制。
SGLT家族，共有5種蛋白，但較為人知的是第一種和第二種，SGLT1和SGLT2。Canagliflozin主要是抑制SGLT2接受體，但也也可以抑制SGLT1接受體，其對SGLT1和SGLT2的專一性相較是1：440，明顯地，對SGLT2的專一性較強，達440倍。SGLT2抑制劑，又稱Gliflozins，除了Canagliflozin以外，此類藥物還包括Dapagliflozin和Empagliflozin，配合飲食和運動，均用於治療成年人二型糖尿病，可減低腎臟將葡萄糖重新回收到血液的能力，並令糖分由尿意排出體外，有助於血糖控制。
Canagliflozin對SGLT2專一性達440倍，至於其它兩種藥劑，專一性則高達一千倍以上。專一性有高低，何者較具優勢？440倍的或1000倍的？後面再敘及。SGLT2抑制劑，屬於新近研發的新藥，還非常非常地新，比如，前述的Empagliflozin，於2014年8月，才獲得美國食品及藥物管理局的核准。至於田邊的Canagliflozin，應該比這個還晚。
葡萄糖的運輸機轉，所謂腎小管內的葡萄糖，重新回收，送至血液內的運輸，除了需靠SGLT1和SGLT2以外，還需要鈉鉀唧筒。腎小管的細胞基底膜上，具有鈉鉀唧筒，它會消耗ATP能量，將鈉離子泵出細胞外，同時將鉀離子泵入細胞內，製造細胞內外的鈉鉀離子濃度的差異，此時，SGLT便利用鈉離子的濃度差，將葡萄糖順便帶入細胞內，不需耗費能量。
鈉離子泵出腎小管基底膜細胞外，然後進入血液循環中，而葡萄糖也隨著鈉離子，泵出基底膜細胞外，亦進入血液循環中，兩者輸出方向相同，稱之為同向運輸。Canagliflozin藥劑可以抑制SGLT1和SGLT2，阻止葡萄糖從腎小管再吸收進入血液裡，所以可用於治療糖尿病。幼兒第一型糖尿病，唯一治療藥物是胰島素，Canagliflozin類藥物，或其它糖尿病口服藥劑，僅能用於成年人第二型糖尿病。
各類型SGLT，在身體的分布有其差異，SGLT1主要分布在小腸，所以，Canagliflozin類藥物，也多少能抑制葡萄糖從小腸的吸收；SGLT2主要分布在腎小管，但SGLT1在腎小管也有少量分布。組織學上，腎小管以亨氏套管（loop
of Henle）為分界，分成近端腎小管（proximal
tubule）和遠端腎小管（distal
tubule）。亨氏套管是一個U形的管子，管子從腎的皮質部延伸到腎的髓質部，從皮質部到髓質部的一段，稱為下降臂（descending
limb），從髓質部到皮質部的一段，稱之為上升臂（ascending
limb）。
從腎絲球上的鮑氏囊（Bowman's
capsule或capsules
glomeruli）為起始，直到亨氏套管的下降臂，此段腎小管稱為近端腎小管，近端腎小管又細分成兩段：近曲腎小管（proximal
convoluted tubule）和近直腎小管（proximal
straight
tubule）。其中，前者，主要分布SGLT2；後者，則為SGLT1。至於，近直腎小管和亨氏套管的下降臂，兩者的分界點為何？組織學似乎沒提到。
從亨氏套管上升臂到尿液收集管，稱為遠端腎小管，此遠端腎小管亦細分成兩段：遠直腎小管（distal
straight tubule）和遠曲腎小管（distal
convoluted
tubule），此兩段，不分直或曲，均分布有少量的SGLT1。小腸主要分布SGLT1，腎小管也分布有SGLT1，從這裡看來，440或1000的強弱專一性，並不是很重要，能涵蓋更多的SGLT1和SGLT2抑制率，似乎才是最重要的。如同前述，亨氏套管的上升臂和遠直腎小管，兩者的分界點為何？組織學似乎沒提到。
「可拿糖」仿單上，有六張統計圖表，第一張圖表說，單獨使用可拿糖治療第二型糖尿病患，經過52週治療後，平均可降低0.8%的糖化血色素（127名患者，-0.80
+-0.70）。若是用於糖化血色素高於8.0%的嚴重病患，更能達到降低1.27%的效果（48名患者，-1.27
+-0.11）。可惜，非病例對照研究，加上樣本數不多，難以達到證據醫學的要求。
第二張圖表說，針對已經使用各類口服糖尿病藥物，均未達標準的第二型糖尿病患，如果合併使用可拿糖，還可以再降低病人的糖化血色素達0.87%-1.06%。若是用於糖化血色素高於8.0%的嚴重病患，更能提供高達1.26%-1.51%的降低效果。屬於病例對照研究，可信度較強，但可惜的，樣本數都太少，研究樣本從27名、31名、34名、62名、63名、65名到124名等。
第三張圖表說，針對身體質量指數大於25的肥胖病人，連續使用52週，不論是可拿糖單一治療，或是合併其它口服糖尿病藥物治療，降低糖化血色素的效果都更加明顯。此圖表看不出是否有對照組，似乎沒有，沒有對照組的研究，就無法統計出，病例組和對照組是否達到統計學意義。也是一樣，都是樣本數不多的小型研究。
第四張圖表說，對於第二型糖尿病患，單獨使用可拿糖52週後，平均可以降低體重2.99公斤（投與前平均體重68.54公斤）。若合併使用其它口服糖尿病藥物治療52週後，也可提供2.06-3.19公斤的體重降低效果。一樣的情形，沒有對照組，且樣本數不多，沒有統計學意義之顯示。
第五張圖表說，服用可拿糖，同時併用Metformin，經過52週治療後，可以減少病患腹部內臟脂肪7.3%，可減少腹部皮下脂肪5.4%（投與前平均體重86.8公斤、身體質量指數31.0。投與前腹部內臟脂肪25506、腹部皮下脂肪31208）。用腹部內臟脂肪和腹部皮下脂肪，來代表糖尿病治療效果，似乎隔靴搔癢，有點牽強和做作，把減輕體重的療效，擴增到內臟脂肪和皮下脂肪了。
最後一張圖表說，服用可拿糖治療第二型糖尿病患，經過24週治療後，針對血壓正常患者（收縮壓小於130mmHg、舒張壓小於80mmHg），分別可以降低收縮壓4.53mmHg、舒張壓2.46mmHg。若是高血壓的病患（收縮壓大於等於130mmHg、舒張壓大於等於80mmHg），則可提供收縮壓11.93mmHg、舒張壓7.01mmHg的降幅。可拿糖的藥理機轉是，抑制腎小管內葡萄糖的回收，用來控制血糖，關血壓屁事！這種研究是「摸蛤兼洗褲」，多此一舉，意義不大，因圖表沒有P值，沒有顯示是否達統計學意義。
演講結束，我提出三點請教。第一點請教，我禮貌性地感謝許經理的精彩演講，但帶出一句話，希望往後演講時，能將power
point資料印成紙本，方便閱讀。我真想告訴他，我來聽演講，是抱著學習的態度，不是來吃便當的，當然希望收穫更多，尤其糖尿病治療，我是外科醫師，是我最弱的一環，有如一張空白的白紙。每場次的專題演講，都沒有例外，廠商業務代表很願意提供電子檔，就是懶得把資料印成紙本，這種小錢竟然捨不得花？或許，他們認為，印了也是白印，沒人會看，終歸丟進垃圾桶。
第二點請教，可拿糖既然能抑制葡萄糖回收，當然有利於血糖控制，另一方面的好處，順便可以減重，所以我問許經理，有向醫美診所的醫師介紹此藥嗎？可用可拿糖來減重啊。答案是沒有，此可想而知，整整服用一年，才減重三公斤左右，不符合醫美減重的標準，而且，再繼續服用兩年、三年，並不會因此繼續減重下去啊！仍然是那三公斤上下！
第三點請教，可拿糖是所有SGLT2抑制劑裡頭，SGLT2專一性最弱的藥物，僅有440倍強度，別的藥物是一千倍以上，這到底是它的優勢還是劣勢？許經理說得蠻模糊不清的，我聽不懂，但是，我認為應該是優勢，前面已提過，SGLT1主要分布於小腸，也部分分布於腎小管，如果可拿糖對SGLT1和SGLT2，都有良好抑制作用，不是挺好的嗎？何必管它專一或不專一，還是管它專一性強或弱？我心裡還有沒問出來的話，抑制SGLT1的控糖效果，和抑制SGLT2的控糖效果，兩者相比較，哪個對糖尿病治療成效較好？我猜許經理不知道，問了等於白問，不如不問。或許，至今，根本沒有專一性較強的SGLT1抑制劑呢。（107年9月16日完稿）
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