把酒言歡能幾回：（一八六）原癌抑癌基因多

把酒言歡能幾回：（一八六）原癌抑癌基因多

作者：吳聰賢醫師

唐柳宗元（登柳州城樓寄漳汀封連四州刺史）：「城上高樓接大荒，海天愁思正茫茫。驚風亂颭芙蓉花，密雨斜侵薜荔牆。嶺樹重遮千里目，江流曲似九迴腸。共來百越文身地，猶自音書滯一鄉。」

話休細繁，廢話少說，重回「台灣人體生物資料庫」健康計畫話題。民國111年11月14日，我騎著機車，去中山醫學大學附設醫院，位於台中市南區，離我烏日區住家很近，可說比鄰而居，參與此健康計畫，此健康研究計畫案，由衛福部委託中央研究院執行，屬於國家級計畫，乃為了找到國人慢性病完整病因，發展個人化醫療及預防醫學，以改善國人健康為首要目標。所謂的慢性病，範圍應很廣，除了新陳代謝性疾病，如高血壓、糖尿病、高血脂症、高尿酸血症、心血管疾病等，更重要的是癌症，因過去幾十年來，癌症都是十大死因之首。不要說過去幾十年，縱然未來幾十年，甚至幾百年，癌症仍會是十大死因之首，除非科幻出現，人類走上另一發展途徑，成了半生化人，或所謂的半機械人，癌症死亡變成很困難。其實，慢性病的範圍甚廣，癌症也僅是其中之一而已，阿茲海默症、帕金森氏症、漸凍症、思覺失調症、躁鬱症、妥瑞症、自閉症等等，哪個不是慢性病？人哭著來到世間，可以理解，因為陌生，因為害怕，所以哭泣不想來；但哭著離開人間，就很莫名其妙，生老病死，伴隨一大堆疾病和老化，死去不正是最好的解脫，一了百了？不！哭泣或許是不捨，捨不得離開掛念的親人吧？

何謂完整病因？此健康研究計畫，要找出慢性病完整病因，談何容易？既然是「完整」，代表是「多端」，絕不會是「唯一」，保證慢性病、癌症的病因，有如拖拉庫般的多，簡單來說，包括先天和後天，先天是個人的基因，無法改變，目前為止，只能認命；後天則涵蓋甚多，一樣影響很大，如環境、教育、教養、宗教、經歷、飲食、運動、心態、傳染病、社會風氣等等，不一而足呢。我參加此健康研究計畫，相關的基本體檢項目，尤其是身體質量指數、體脂肪率、腰圍、臀圍、腰臀圍比，好到不行，不是我自誇，簡直無出其右！原因無他，乃20年來，我幾乎每日田裡勞動，勞動量充足，體檢數據豈能不好？台灣70年沒戰亂，經濟也不錯，飽食終日，腦滿腸肥，體態肥胖的，可真多，早晚不誘發代謝性疾病才奇怪！不少國一新生健康檢查，學校要求複檢回條，來我診間複診的，大半是肥胖和尿酸過高，體重超標，70、80公斤的，尿酸值則高達9.4、9.6，甚至超過10！你說看看，我要怎麼衛教？我能幹啥事？我嘶吼著：「要控制飲食，要多運動喔！」但是，言者諄諄，聽者藐藐。

我不能不謙卑，我僅有一般外科專科醫師身份，沒有次專科醫師身份，學經歷差上一截，有專長，又等於沒專長，加上離開臨床，進入公衛體系，從事公職足20年，幹的是行政工作，早將臨床醫療忘得一乾二淨，甚且跟不上時代進步。公職屆齡退休後，我重回了臨床，再次當起看診醫師，不禁自忖自己臨床實力，僅配當一名小咖醫師，每當有親朋好友來看診，尤其是高中同學，我都會心虛內疚，自慚形穢，難以自處，開處方時，敲鍵盤的右手，都會遲疑和顫抖，所以，我常自嘲自己是，專門看感冒和拉肚子的醫師，因這兩種疾病，較為常見，也較容易處理。不過，有一種醫師，專門看減肥門診的，月入數十幾萬，賺得腦滿腸肥的，只開減肥藥一種，而這類減肥藥無非麻黃素一類成分，可以說有如開安非他命給患者吃，安非他命乃二級毒品，也是從麻黃素提煉的，如此看來，我至少比減肥醫師高竿呢！其實，我何須謙卑？有人說「85%以上的門診病患是不需要看診的」，我認同！這年冬季，新冠肺炎疫情和流感疫情，加上數波寒流來襲，感冒症狀的病人增多了，不少僅有輕微半日喉嚨痛的病患，也搶著來掛診了，浪費醫療資源外，有此需要嗎？三不五時，也有一些腹瀉患者，也趕著來看診，要求打針吃藥的。以我個人來說，我不會因感冒或急性腸胃炎吃藥的。

慢性病、癌症等之病因，不外受先天或後天因素誘發，如何探討？先天者，抽血檢測人類基因體；後天者，只能靠問卷調查，兩者缺一不可，相依相存，截長補短，才能取得完整病因。兩者相較之下，基因體檢測較為紮實，一是一，二是二，明確清晰；問卷調查較多誤差，會有模糊不清，答非所問，甚至模稜兩可的空間。何謂人類基因體？指的是一個人細胞內所有的DNA（去氧核醣核酸，又稱作脫氧核醣核酸），大約包含了2.1萬個基因，若從你我單一個細胞中取出，加以拉伸成長鏈，長度將達2米，極為可觀。民國89-91年，我唸環境醫學研究所，取得公共衛生碩士學位時，教授講課說的是基因體，如今，基因體少人說，大多說基因組。何謂DNA（去氧核醣核酸）？它串聯成基因，更串聯成基因體，主要功能是資訊的儲存，可說是密碼儲存，也可比喻為「建築藍圖」或「組成配方」，能引導生物發育與生命機能運作，如俗話說的「種瓜得瓜，種豆得豆」，又有說「龍生龍，鳳生鳳，老鼠的兒子會打洞」。

雖說後天環境等因素，會有不少影響，但慢性病、癌症等疾病，已知和遺傳有很大的關聯性。在我自己的門診，如遇到糖尿病、高血壓等代謝性疾病患者，我必然詢問：「父母是否也有糖尿病或高血壓？」將近1/3的回答是肯定的。若遇到痛風的患者，我也必然詢問：「父親、伯父、叔叔、兄弟是否也有痛風毛病？」保證60、70%的回覆是肯定的，一門皆忠貞，全是痛風患者。若是三酸甘油脂超高標的患者，不是200、300，也不是300、400，而是高達700、800，甚至上千的，有的還高達2千多的，抽出的血液，靜候幾分鐘，上層一大片是白花花脂肪的，我不用細問，患者的父母，100%必然是高血脂症患者，屢試不爽，不曾有例外，甚且已腦中風過世，駕鶴西歸了。至於癌症呢？更是無庸置疑，少者，20、30%以上的關聯性；高者，甚至高達40、50%，讓人忐忑不安，疑神疑鬼，鎮日恐懼，不得安寧。眾人皆知遺傳的恐怖，卻莫可奈何，照樣束手無策，只能加強篩檢，早期診斷，早期治療。

何謂跟遺傳有關聯？說白點，說明確些，也就是跟基因有關聯，基因為首，主導和決定。癌症，世界有志一同，尤其是已開發國家，十大死因之首俱是癌症，幾乎跟死亡畫成等號，四面楚歌，草木皆兵，令人談虎色變，以致相關基因的研究，似乎較為詳盡，有若打開一層秘密。說到癌症基因，卻有很鮮明的對比，讓人莫衷一是，不知何者對，何者錯？這是真實例子，有人吃檳榔，得了口腔癌；有人抽菸，得了喉癌；有人喝酒，得了食道癌；卻有人，終日菸酒檳榔不斷，三餐菸酒檳榔配飯，不但沒有罹患任何癌症，還長命百歲，耳聰目明，身體健康得很，快樂逍遙如神仙，翹著二郎腿，一邊抽著菸，喝著酒，還嚼著檳榔，一邊接受媒體採訪，大談個人長壽之道呢。沒錯！不是莫衷一是，而是人各有其命，所謂人各有其命，指的是人各有其基因，有好基因的，不會得癌症；有不好基因的，就會得癌症。古人說「落土時八字命」，人在呱呱墜地時，基因已天生註定，要跟隨一個人終生了，也就是所謂的「未先註生，已經註死」了。

有人菸酒檳榔會得癌症，有人卻不會得癌症；有人終生各類癌症持續不斷，有人卻不曾得癌症，這是何原因？這是基因的關係。有分子生物學家說，每個人每天會生出100至500個癌細胞，有人會演變成癌症，有人卻躲過癌症，這是何原因？仍是基因的關係。何謂好基因？不讓人得癌症的，就是好基因。何謂不好基因？會讓人得癌症的，就是不好基因，簡單談論如下。人體約有2.1萬個基因，跟癌症有關的基因豈會少？沒有數千個，至少也有數百個，甚至還有許多未發現的。跟癌症有關的基因，大抵分成兩大類：原癌基因和抑癌基因。原癌基因，是一大群，可以促進和控制細胞增殖與分化的基因，當正常的原癌基因突變了，也就是說，基因當中的DNA變異了，變成了癌基因，所謂的不好基因，只會促進，卻無法控制，導致細胞不停地、不斷地，永無止息地增殖，以及無法正常的分化，癌症腫塊就此產生了。此類原癌基因，種類繁多，不勝枚舉，令人唏噓，聊勝於無，舉幾例說明如下：v-sis、int-2、KS3、HST、int-1、mas、EGFR、MET、TPK、NEU...。若你遺傳了此類不好基因，突變後的原癌基因，你要如何怨天尤人啊？

抑癌基因，是一大群，對細胞異常生長與惡性轉化，發起抑制和制止作用的基因，當正常的抑癌基因突變了，成了所謂的不好基因，無法抑制和制止細胞的異常生長與惡性轉化，造成細胞永無休止的增殖，以致癌症腫塊形成了，癌症發生了。抑癌基因，也是種類繁多，不勝枚舉，多到無法背誦，僅列舉幾例說明：p53（TP53）、RB1、p16/NK4A、APC、p14、WT-1、NF-1、NF-2、VHL、BRCA1、BRCA2...。突變種的抑癌基因，如同突變種的原癌基因，都會經由父母，遺傳至下一代，當你遺傳了此類不好基因，要怨天尤人嗎？要怨恨父母嗎？你怨恨你的父母，那麼，你的父母也要怨恨他們的父母囉！每一代人，往前一代人怨恨，此種怨恨何時了？這豈是為人之孝道？落土時八字命，人生有好也有壞，人生有喜也有悲；失之東隅，得之桑榆；塞翁失馬，焉知非福，塞翁得馬，焉知非禍，只能面對現實，面對命運，坦然接受，勇敢接受了。

人生不用那麼悲觀，天無絕人之路，一枝草一點露，上帝關了一扇門，必定會再為你打開另一扇窗，人不會永遠倒楣到底的，不可能不好的事情，全發生在自己一個人身上。依據機率計算，遺傳了突變的原癌基因，又遺傳了突變的抑癌基因，總機率只有1/4而已！說不定，原癌基因是不好的，但抑癌基因是好的，且效力特強的，豈非可以彌補過來，不讓人罹患癌症嗎？說不定，抑癌基因是不好的，但原癌基因是好的，且效力特優的，豈非照樣可以彌補過來，癌症離得遠遠的嗎？若原癌基因是好的，抑癌基因也是好的，那等同天之驕子了！另外，有那麼多的原癌基因，數百個；也有那麼多的抑癌基因，數百個，生命共同體，唇齒相依，彼此環環相扣，僅有幾個不好基因，卻有很多的、足夠的好基因，勇敢挺身出來，支援不好基因的，這是物競天擇，也是自然生命過程，不是嗎？生命能延續下來至今，不知經過多少年、多少代的演化，能留存下來的，都是生命的勝利組，癌症算啥？閃一邊去啦！

前述的，終日菸酒檳榔不斷，活到百餘歲，還接受媒體採訪的原住民老婦人，你千萬不要誤判！人家長年喝酒、抽菸、嚼檳榔，都不會得癌症，我還怕什麼？有樣學樣，我要喝酒，也要抽菸，更要嚼檳榔，誰怕誰？何況自己還年輕！錯了！大錯特錯！千萬不要自作聰明！事實就是如此，喝酒不一定罹癌，但罹癌的機率是不喝酒的1、2倍；抽菸不一定罹癌，但罹癌的機率是不抽菸的1、2倍；嚼檳榔不一定罹癌，但罹癌的機率是不嚼檳榔的1、2倍，不僅如此，此三者有加乘作用，統計學發現，若喝酒、抽菸和嚼檳榔二樣俱全，甚至三樣俱全，則不是1、2倍的增加，也不是2、3倍的增加，而是大於3倍的增加喔。除了偶而聚會用餐，我會喝點台灣啤酒外，捧台灣啤酒的場，但以兩杯為限，我奉公守法，膽子也小，因超過兩杯，會成了酒後駕車，我平常是不喝酒的，更別說抽菸或嚼檳榔了，我是堅決拒絕的。本著終生公衛人的立場，凡身上刺青的，來到我門診的，我會因勢利導，依據他的病症，為他好的立場，勸告他少喝酒、戒菸和戒檳榔，當然，僅是衛教幾句而已，過度嘮叨，只會惹對方翻臉。原因無他，如果你有爛的原癌基因，且是很多的爛原癌基因，也有爛的抑癌基因，且是很多的爛抑癌基因，癌症豈會放過你？必定左右相隨！別人30、40年菸齡不會罹癌，你可能只抽了3、4年菸就罹癌了！不要輕忽，這就是落土時八字命，豈能鐵齒？

基因與癌症的關係，或癌症與基因的關係，從2.1萬個以上的人類基因，找出與癌症的關係，當然，也包括各種慢性疾病，豈是容易的？保證挺複雜的！否則此健康研究計畫，不會委託中研院分子生物研究所來執行。你應該不會誤解吧，誤以為一個基因對應一種癌症？或一個原癌基因對應一種癌症，一個抑癌基因對應一種癌症？這是錯誤的思考邏輯！真實的情況是，一群原癌基因對應一種癌症或一堆癌症，或一群抑癌基因對應一種癌症或一堆癌症，甚而一群原癌基因和一群抑癌基因，共同對應一種癌症或一堆癌症！哇！腦筋要打結了！說白話點，女性常見的乳癌，相對應的基因，不會只有1、2個，或3、4個基因，可能高達7、8個，甚至更多基因呢！此等基因會是原癌基因，也可能是抑癌基因，而大半都是合併一起，所以，僅檢測少數幾種基因，並無法判讀乳癌真正的罹患率。既然人類基因體有如此多基因，有如天上行星，怎知道哪些基因跟乳癌有關聯？追根究柢，只能靠統計學研究，推測基因與乳癌兩者之相關性，甚且在無數基因干擾下，推測與乳癌之排序相關性，分析哪些基因較有統計學差異！學術研究等同無底深坑。以我膚淺的統計學知識，我只會想到最簡單的回歸統計分析。

當年，我唸研究所時，分子生物學課堂上，教授最常提到的抑癌基因是p53，不時掛在嘴邊，讀在心裡，因它與不少癌症有相關性。其間，我唸了近百篇學術論文，還真的挺認真，用心仔細詳讀，練出不少英文程度，不少論文談的都是p53，簡直是分生界奇葩。20幾年過去了，人老了，我唯一記得的是p53，至今依然印象深刻。人類在1979年，發現了p53這個基因，它屬於抑癌基因，當它發生突變時，細胞的正常調控將失序，造成細胞不正常增生，以致產生癌症。p53基因突變，主要與乳癌有關，尤其有突變時，更容易造成乳癌的復發，但除了乳癌外，與膀胱、腦部、子宮頸、鼻咽、食道、甲狀腺等癌症，也都有關係。p53基因，位於第17對染色體短臂上，它究竟如何抑制腫瘤發生？很遺憾地，確切的機制至今仍不十分清楚！只知其一，不知其二；只知其然，而不知其所以然。唉！生命經歷數十億年，漫長不斷的演化，豈是隨隨便便，就能輕易搞懂的？既然p53基因跟多種癌症有關，就針對著它進行檢測，不就可以預防癌症了？如果真的這樣簡單，那每家檢驗所都要大排長龍，賺得缽滿盆滿，金錢滿大廳了！如果有檢驗所這樣搞，那就是在賺病人的無知財！

p53基因，既然是抑癌基因，不單跟乳癌有關，理論上，也應該跟所有癌症有關，所以，不僅乳癌，連鼻咽癌也是有關的。說到鼻癌癌，我不禁想起往事，滿是遺憾和哽咽。小時候，鄰居一位小姐姐，20來歲，歡歡喜喜訂了親，在結婚前夕，卻罹患了鼻咽癌，經過幾個月治療，沒有迎來新娘禮服，卻迎來一副棺材，白髮人送黑髮人，難以接受的人生悲劇。我彰基時代，外科某位同事，積極認真，辦事有活力，學養豐富，給了我很多指導，後來得知，罹患了鼻咽癌，雖積極治療，十年左右，仍不敵病魔摧殘，死於鼻咽癌。我衛生所時代，我公衛護士的先生，習慣在電台歡喜夜談的藥師，也是半途死於鼻咽癌，丟下年幼的妻小，我曾去捻香致敬。我衛生局時代，一位醫學放射師同事，罹患鼻咽癌，盡快接受放射線治療，但拖延了十幾年，最後仍死於鼻咽癌，我親自前往彰化市殯儀館，參加了他的告別式。不單如此，我大學同窗，也有人罹患鼻咽癌，經過十幾年折騰，國內治療，也遠赴國外治療，一切是枉然，在他生前幾個月，班上同學聚會，與他做最後的道別，這種道別豈不殘忍？更多的是憐憫和感傷！已是近二十年前的往事了，無奈啊！不只這位同學，另有一位大學同窗，據說也是罹患鼻咽癌，但不讓他人知道，幾十年前，默默走完人生旅途。很悽慘！癌症不只是病魔，更是惡魔！

p53基因，分生界奇葩，癌症揭秘鑰匙，造成學界轟動，醫界俱知，在臨床上，為何不能當常規來篩檢？是有p35基因這種檢測，但似乎沒有常規檢測，因影響甚大，不敢輕易檢測！何因？即使篩檢了，功能也不大，因遇上陽性反應，不代表正罹癌，也不代表未來可能罹癌，結果呢？反引發不少心理副作用，造成心理疙瘩，個人忐忑不安，惶惶不可終日，時時陷在罹癌的恐懼深淵裡，寢食難安，無法自拔，無法坦然度日，這種日子未免活得太辛苦了！如前述，癌症不是一個基因獨自決定的，它牽扯好幾個基因，一大堆的基因，除非剛巧每個基因，都不幸出了問題，都有了突變，才會兵敗如山倒，才會無轉圜餘地，活生生地，讓癌症盯上了，也同時找上了門。據說，在乳房醫學，若真的罹患了乳癌，在檢查治療過程中，醫師會加驗p53基因，當p53基因有突變時，醫師心裡有底，必要時刻，會告訴家屬，乳癌患者往後復發的機率較高。至於多高？高到何種程度？60%、70%？還是80%、90%？就不得而知了。

醫界臨床上，為何不常規篩檢p53基因？除了前述的，癌症不是單一基因決定的，它牽扯無數基因，乃無數個基因，相互拉扯，互相牽引，彼此拮抗，最後才能定奪的，甚至所有相關基因，全部攤在分生學家或醫學專家眼前，也難以下定奪呢！所以，p53基因不是奇葩，也不是揭秘鑰匙，更不是天之驕子，不要把它高估了，大不了是無數抑癌基因中的一種，一種較受人矚目的基因而已。不僅如此，p53基因還另有它的弱點，分生學家知道，醫界知道，只有病人不知道，何弱點？p53基因只有原型和突變型兩種嗎？錯！傻不隆冬的，沒有這麼單純！誰知道p53基因的原型是啥？似乎沒人說得準，僅是猜測而已，也許老天才知道！又誰知道p53基因的突變型是啥？或許知道，或許不知道，因生命是在進化的，時刻在演化的，突變型會隨著時光推移，會產生新興的突變型，也會消失舊有的突變型，搞到後來，混攪在一塊，分不清啥是原型，啥是突變型了！也就是說，p53基因的突變型不只一種，會有很多型，是1、2型或3、4型？還是7、8型？甚至10幾型？一般分生學家會簡化成4、5型，其實，是小覷了它！此類多種突變型，術語稱之為基因多型性。

其實，我也不能把p53基因看得太扁，p53基因的弱點，不分原癌基因或抑癌基因，還是一般的基因，幾乎都是所有基因的弱點，演化關係，基因多型性是普遍存在的，沒有基因多型性，人類不會是萬物之靈，也不會有今日的科技。依我個人保守、守舊的個性，AI智能的發展，AI機器人也出現了，世界的文明要出現歧途了，人類到底要往哪個方向走？難保人類要毀滅人類自己囉。基因多型性（genetic polymorphism），我上研究所時，所學的術語，但今日維基百科，則翻譯成基因多態性，讓我感覺自己真的老了，跟新世代有代溝了。此種基因多型性太廣又太深了，因基因序列是自然演化的，隨時在演化的，時刻在演化的，有如宇宙星河般，探索不完，更探索不盡，我限縮範圍，不講那麼深奧，只談最簡單的，也是最常見的一種，所謂的單核苷酸多型性（single nucleotide polymorphism），也就是單一個核苷酸發生了突變。當然，有單核苷酸多型性，必然有二核苷酸多型性、三核苷酸多型性、四核苷酸多型性...，沒完沒了。

根據2012年，美國國立生物技術訊息中心的資料，已標記出人類有1億多個單核苷酸多型性。我不禁懷疑，如果標記所有的基因突變，包括單核苷酸多型性、多核苷酸多型性，以及其他排序、方位、扭轉、立體等天馬行空的突變，豈非要標記出10幾億，甚至幾100億的突變？不去想那麼多了。假設地球有60億人口，換算下來，每60個人就有一種單核苷酸多型性，難怪有科學家說：「每個人類發生基因突變的機率高於1%。」1/60和1%相較，1%明顯是低估了。也就是說，每個人生下來，有1%的基因突變機率，跟自己原生父母是不同的。這1%的基因突變機率，是好的突變，還是壞的突變？很難回答的問題，但願是好的突變，較高比率的好突變，千萬不是把人類帶往毀滅的突變。由於烏俄戰爭、以巴戰爭，仍僵持不下，仍持續交火中，極可能引爆第三次世界大戰，以致外媒「每日郵報」列舉出全球最安全的國家和地區，包括南極洲、不丹、格陵蘭、斐濟、冰島、印尼、紐西蘭等，然而，覆巢之下無完卵，核彈大引爆下，地球都毀滅了，成了地獄，成了人間煉獄，人類還能躲著獨存嗎？

美國有國立生物技術訊息中心，大抵也是分生科學研究，這是時代潮流，台灣豈能落人後？何況台灣自稱分生是科技強項之一，中研院的台灣人體生物資料庫，也是類似的機制，本著終生公衛人的立場，我當然樂於參與中研院此健康研究計畫，樂見台灣發展個人化醫療及預防醫學，以改善國人健康。前面說到單核苷酸多型性，何謂核苷酸？先來複習一下高中的生物學，以及大學的分子生物學，有些專業，但對癌症基因的了解有幫助。核苷酸是組成基因體的最基本單元，整個基因體都由核苷酸組成，也就是說，所有的基因都由核苷酸組成；也可以說，整個DNA都由核苷酸組成。以DNA來說，核苷酸由三種成分結合組成，包括五碳醣（也稱去氧核醣）、含氮鹼基和磷酸基。去氧核醣和含氮鹼基結合，稱之為去氧核醣核苷；去氧核醣核苷再和磷酸基結合，則稱之為去氧核醣核苷酸，簡稱為核苷酸。因含氮鹼基有4種，以致核苷酸可分4種，包括腺嘌呤核苷酸（以A來表示）、鳥糞嘌呤核苷酸（以G來表示）、胞嘧啶核苷酸（以C來表示）和胸腺嘧啶核苷酸（以T來表示）。以上說明，是針對DNA而言，若是RNA的話，其核苷酸成分會有差異，包括五碳醣的差異，和含氮鹼基的差異，也是相當地專業，避免造成你的混亂，我不再詳述。總之，基因必然是DNA，絕不會是RNA。至於DNA和RNA有何區別？又是另一專業問題，暫且放棄，往後有空再述了。（113年1月23日完稿）