簡易流行病學與生物統計學
三十一、庫賈氏病
作者：吳聰賢醫師
1920年德國神經精神科醫師，也是神經病理學家Creutzfeldt報告一病例，22歲年輕女性發生類似老人癡呆症病徵，發病12個月死亡（我的疑惑：庫賈氏病平均發病年齡比老人癡呆症年輕，但是22歲就發病，太過年輕，發病12個月就死亡，太過急性，會不會1920年就有新型庫賈氏病？），1921年另一位德國神經精神科醫師Jacob報告四個病例，均有類似病徵，故此類疾病稱呼為庫賈氏病（Creutzfeldt-Jacob disease，CJD）。此兩人均是Alzheimer（發現Alzheimer’s
disease愛茲海默氏病，一般稱為老人癡呆症（senile dementia）的學生。
庫賈氏病末期會發展成痴呆，但是痴呆症的原因主要是愛茲海默氏病：
1. 愛茲海默氏病（Alzheimer’s dementia）佔60%，原因不明。
2. 多重腦部小血管梗塞（vascular dementia）佔10-20%，腦中風引起。
3. 愛茲海默氏病、和多重腦部小血管梗塞混合（mixed dementia）佔10%，屬兩者混合型。
4. 其他，如腦瘤（brain tumor）、巴金氏病（Parkinsonism）、庫賈氏病（CJD）、亨丁頓氏舞蹈症（Hungtinton’s
chorea）內分泌疾病（endocrine disease）、代謝性疾病（metabolic disease）、愛滋病（AIDS）、梅毒（sypilis）等，約佔10%。
庫賈氏病（Creutzfeldt-Jacob
disease，CJD）其音譯有誤，台大洪慶章醫師謂『Jacob』的『Ja』德文發音為「呀」，不是「賈」，因庫賈氏病已沿用數年，不須特別去變更。
此病發生於50-60歲的成人，男女發生率（在衛生所護理人員在職訓練第1講提過疾病發生率incidence rate，正確的發生率算法，其分母限不曾罹病的健康人口數，即年中總人口數扣掉曾罹病的人口數，當一種疾病盛行率相當低時，曾罹病的人口數可忽略，發生率incidence rate的分母直接以年中總人口數來計算。）相同，也沒有種族間的差異性，在發病初期，以記憶力減退、步態不穩、及行為異常為主，類似癡呆症，隨著病程進展，除了上述症狀會逐漸惡化外，患者的四肢與軀幹會有劇烈的抽搐，與重症腸病毒感染性腦炎引發的抽搐相同，均屬肌躍症（myoclonic jerk，或myoclonus），此外也可能發生視力模糊、肢體麻木無力、癲癇等症狀，在末期則以嚴重痴呆為主，與一般癡呆症明顯不同，一般癡呆症患者除了記憶力減退，及因記憶力減退而伴隨的情緒與行為變化外，肌躍症、視力模糊、肢體麻木無力、癲癇等症狀是不存在的，庫賈氏病的病程發展極快，大部分患者在一年內死亡，不像一般癡呆症可以拖上十年以上。
此病病因有三種模式：
1. 遺傳性（hereditary）：
屬家族性顯性遺傳，生殖細胞系的突變（germ
line mutation），佔所有病例10-15%，台灣本土已發現此種遺傳性病例。人體細胞，尤其神經細胞經由基因轉錄（transcription）、和轉譯（translation）會產生某種蛋白質（protein），此種正常蛋白質在神經細胞內的生理作用不清楚，稱作PrPc，因為基因突變產生不正常的蛋白質，稱作PrPsc，此PrPsc即是Prion，目前研究證實有數種突變基因與此不正常的蛋白質有關，正常蛋白質會被蛋白酵素（proteinase，或略稱protease）分解，不正常的蛋白質對蛋白酵素有抵抗性，不被分解，逐漸在神經細胞內推積，壓迫細胞內正常結構引發病徵，在病理切片顯微鏡觀察下，許許多多細胞質空泡化，產生所謂海綿樣病變；此空泡化應該是PrPsc所佔據的空間？講習會學者專家未敘及。
PrPc、PrPsc、和Prion的原文來源，講習會學者專家意見不一，各有所敘，行政院衛生署疾病管制局編印的「庫賈氏病及人類傳播性海綿樣腦症－感染控制指引與病例通報手冊」除了說法不同，也語焉不詳，PrPc沒註解，PrPsc註解為感染性的變性蛋白質（scrapie prion protein），Prion註解為傳染性蛋白粒子（proteinaceous infectious particle）。綜合各種講法，為方便了解，歸納如下（可能有誤）：
PrPc
（proteinase-resistant protein－cellular）細胞內正常的非蛋白酵素抗性的蛋白質
PrPsc
（proteinase-resistant protein－scrapie
cellular）細胞內類似羊搔癢症的蛋白酵素抗性的蛋白質
Prion
（proteinase-resistant infectious particle）蛋白酵素抗性的蛋白質粒子，『on』無法對上『particle』，有謂是『organism』，但一樣對不上，而且Prion純粹是蛋白質，不含DNA或RNA，不會複製增生，不能稱為有機生物；高雄長庚醫院陳順勝教授認為是「語助詞」，和電子（electron）、中子（neutron）、質子（proton）相似，字尾加上『on』，一方面唸起來順口，一方面代表粒子，此種說法我接受，不知因提出Prion而獲得諾貝爾獎的Stanley Prusiner其原本涵義是何？
臺大醫院神經外科洪慶章醫師查字典，Prion有『i』和『ai』兩種發音，首創『不利翁』中文音譯，還沾沾自喜多加解釋，『翁』指老年人，『不利』有兩種涵義，「此種疾病引發海綿性腦病變，不利於人類，另外，此種傳染性變異性蛋白質不易被高溫、高壓破壞，不容易被徹底消毒，不利於疾病的防治。」；『翁』指老年男性，庫賈氏病發作年齡50-60歲，比愛茲海默氏病年輕數歲，男女比例相同，此『翁』字使用不恰當。
「會產生PrPc的基因（PrP gene）位於第20對染色體」，「數種突變基因會產生Prion」，此數種突變基因均位於第20對染色體，或分散於不同染色體，不知道？還是一個基因有數種突變型，不知道？PrP gene or PrP genes？ 依照分子生物學知識，基因突變主要的涵義是產生不同的密碼子（codon），不同的密碼子產生不同的氨基酸，但是Prion與PrPc的差別不是氨基酸種類、或序列的不一樣，兩者組成分子相同，而是立體結構的不一樣，是蛋白質第3、第4級結構的差異，使PrPc部分氨基酸序列從螺旋狀排列變成Prion的平行排列，（很奇怪，我無法理解，蛋白質立體結構的修飾modeling非由基因決定，氨基酸與氨基酸間、原子與原子間經由共價鍵、氫鍵、凡德瓦耳力、靜電力的作用，決定蛋白質的立體結構，與基因突變有何關係？還是另有其他因素？）此一結構改變使蛋白酵素無法分解此變異蛋白質；另外Prion不是經由基因轉錄、或轉譯的改變來複製自己，而是用感應的方式，使原本正常的PrPc被誘導轉變成Prion，螺旋狀立體結構自動轉變為平行結構，好比學校裡太保、太妹帶壞好學生，在不同的個體、或不同的種系，Prion也經由此種方式來傳播疾病，如狂牛病經由肉骨粉感染其他健康的牛，如羊搔癢症經由肉骨粉感染異種健康的牛（很奇怪，不同的種系，有不同的PrPc，氨基酸種類、或序列不一樣，立體結構也會不一樣，Prion又如何感應不同的PrPc？）。
民國89年12月12日至15日（星期二至星期五），於新莊市公共衛生研究所，參加疾病管制局主辦的疫病防治專題班，下課空檔，私下請教病媒組林鼎翔組長，「Prion是什麼東西？不含核酐酸，純粹是蛋白質，如何複製？」，莫宰央，此次講習會，也利用下課空檔，私下請教神經學學會曹汶龍理事長，「Prion用何種方式感應正常的PrPc？使PrPc轉變成跟自己一樣？」，也是莫宰央，或許有各種假說提出，但目前的分生、生化知識尚無能力解決此問題。下午五點多，講習會結尾的綜合討論及意見交換，由疾病管制局江副局長和所有講師共同主持，我舉手發言，除了感謝主辦單位提供研習機會，強調此行的收穫和震撼外，我提出個人意見：「今天的學者專家跨各種領域，有神經內科、神經外科、臨床護理、與動物學等，獨缺分子生物學專家，希望下次有機會能邀請分子生物學專家與會，對Prion輪廓有更清楚的了解。」，陳順勝教授同意我的意見，會考慮分子生物學這個領域。
2. 散發性（sporadic）：
原因不明，除了南太平洋巴布亞新幾內亞土著因宗教理由外，人類不會故意吞噬同類，不可能由遺傳性庫賈氏病死屍感染此病，有兩種假說：體細胞（somatic cell）PrP基因的突變，或PrPc蛋白質自發性轉變成PrPsc變性蛋白質，什麼理由為何不考慮與狂牛病有關？散發性庫賈氏病發生率每百萬人口約0.5-2人，以百萬分之一估計，台灣應有200多病例，經由我國庫賈氏病通報系統已發現百名病患。
世界衛生組織於1996年4月呼籲世界各國針對庫賈氏病進行監測，並建議採用歐盟所使用的問卷調查法收集資料，以利國際間比較；衛生署於1996年9月邀請神經學、病理學、及流行病學等領域專家，成立「行政院衛生署庫賈氏病諮詢委員會」，協助訂定庫賈氏病通報標準、病例定義、及通報流程，於1997年7月1日正式公告實施。
3. 醫源性（iatrogenic）
由於醫療行為所造成的感染稱之，從1974年第一例因眼角膜移植而被感染的報告後，陸續有因腦部手術、器械污染、硬腦膜移植、萃取自人類屍體腦下垂體生長激素之注射等感染病例報導，其潛伏期較長，平均在10年左右，20-30年也無法排除可能性。
醫源性除了病患外，執行手術者也是被感染的危險對象，對外科系醫師來說，B型肝炎、C型肝炎、和愛滋病毒都是夢魘，但對大部分醫師來說，庫賈氏病的prion則懵懂不知。庫賈氏病做腦部組織切片是確定診斷方法之一，因對病患預後沒幫助，手術後器械消毒不易，整套器械不得不報廢，另一重點是腦神經外科醫師擔心被感染，台灣目前不再有人對疑似病例做組織切片；台北榮總神經內科劉秀枝主任，身材嬌小中年女醫師，20年前在美國進修，專研庫賈氏病，在教授指導下大體解剖庫賈氏病患，回台灣頭1-2年也帶領同仁做大體解剖，解剖時全副裝備，戴口罩、帽子、穿隔離衣，手套戴兩副，至今回想只能自嘲「30年內都是危險期」，後來不再繼續做大體解剖，台北榮總病理部醫師都鬆口氣。醫學院時，我看過解剖學助教不戴手套直接做大體解剖，醫院實習時，我看過病理醫師不戴手套從桶子裡撈出腸子、捧出大腦。
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